Η επίδραση του πολύ-χαπιού στους παράγοντες κινδύνου σε άτομα μέσης ηλικίας χωρίς καρδιαγγειακή νόσο: μια διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ

The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomized trial. Lancet 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)60611-5.

Επιμέλεια: Φλωρεντίν Ματίλντα, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
 

Θεωρητικό υπόβαθρο

Η χορήγηση 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων σε χαμηλή δόση σε συνδυασμό με μια στατίνη, ασπιρίνη και φυλλικό οξύ (πολυ-χάπι) πιθανά ελαττώνει την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου >80% σε υγιή άτομα. Η μελέτη αυτή εξέτασε την επίδραση του πολυ-χαπιού στην αρτηριακή πίεση, το λιπιδαιμικό προφίλ, τον καρδιακό ρυθμό και τη θρομβοξάνη Β2 των ούρων.

 

Μέθοδοι

Στη μελέτη αυτή, η οποία ήταν διπλά-τυφλή και έλαβε χώρα σε 50 κέντρα στην Ινδία, συμμετείχαν 2053 άτομα 45-80 ετών χωρίς γνωστή καρδιαγγειακή νόσο αλλά με έναν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το πολυ-χάπι (Ν=412) το οποίο περιείχε χαμηλές δόσεις θειαζιδικού διουρητικού (12,5 mg), ατενολόλης (50 mg), ραμιπρίλης (5 mg), σιμβαστατίνης (20 mg) και ασπιρίνης (100 mg) (1 φορά/ημέρα) ή σε μια από τις παρακάτω θεραπείες (Ν~200 άτομα/ομάδα): ασπιρίνη, σιμβαστατίνη ή υδροχλωροθειαζίδη σε μονοθεραπεία, συνδυασμοί 2 από τα 3 αντιυπερτασικά φάρμακα και θεραπεία με τα 3 αντιυπερτασικά φάρμακα σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη. Τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η μεταβολή της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL χοληστερόλης) για την εκτίμηση της επίδρασης στα λιπίδια, της αρτηριακής πίεσης για την εκτίμηση της επίδρασης των αντιυπερτασικών φαρμάκων, του καρδιακού ρυθμού για την εκτίμηση της επίδρασης της ατενολόλης, των επιπέδων της 11-δεϋδροθρομβοξάνης Β2 των ούρων για την εκτίμηση της επίδρασης της ασπιρίνης και το ποσοστό διακοπής των φαρμάκων για την εκτίμηση της ασφάλειάς τους.

 

Αποτελέσματα

Το πολυ-χάπι οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 7,4 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης 6,1-8,1) και 5,6 mmHg (95% διάστημα εμπιστοσύνης 4,7-6,4), αντίστοιχα σε σύγκριση με τις ομάδες που δεν έλαβαν καμία αντιυπερτασική αγωγή. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στις 2 ομάδες που έλαβαν και τα 3 αντιυπερτασικά φάρμακα μόνα ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη. Η ελάττωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης αυξάνονταν ανάλογα με τον αριθμό των χορηγούμενων αντιυπερτασικών φαρμάκων (2,2 και 1,3 mmHg με ένα φάρμακο, 4,7 και 3,6 mmHg με 2 φάρμακα και 6,3 και 4,5 mmHg με 3 φάρμακα, αντίστοιχα). Η χορήγηση του πολυ-χαπιού οδήγησε σε μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 0,7 mmol/L (27 mg/dL) [95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,62-0,78 (24-30,2)], η οποία ήταν μικρότερη από την ελάττωση που επιτεύχθηκε με τη σιμβαστατίνη [0,83 mmol/L (32 mg/dL), 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,72-0,93 (27,8-36); p=0,04]. Ωστόσο, οι μεταβολές αυτές διέφεραν σημαντικά σε σύγκριση με τις ομάδες οι οποίες δεν έλαβαν σιμβαστατίνη (p<0.0001). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε παρόμοια ελάττωση του καρδιακού ρυθμού στους συμμετέχοντες που έλαβαν το πολυ-χάπι και σε όσους έλαβαν οποιαδήποτε αγωγή περιείχε ατενολόλη (7 παλμοί/λεπτό) και η ελάττωση αυτή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τις ομάδες που δεν έλαβαν ατενολόλη (p<0.0001). Παρόμοια σημαντική ελάττωση των επιπέδων της 11- δεϋδροθρομβοξάνης Β2 των ούρων παρατηρήθηκε στα άτομα στα οποία χορηγήθηκε το πολυ-χάπι (283,1 ng/mmol κρεατινίνης, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 229,1-337), ο συνδυασμός των 3 αντιυπερτασικών φαρμάκων με την ασπιρίνη  (350 ng/mmol κρεατινίνης, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 294,6-404) ή η ασπιρίνη σε μονοθεραπεία (348,8 ng/mmol κρεατινίνης, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 277,6-419,9), σε σύγκριση με τα άτομα που δεν έλαβαν ασπιρίνη. Το πολυ-χάπι έγινε εξίσου καλά ανεκτό με τις υπόλοιπες θεραπείες και δεν παρατηρήθηκε μεγαλύτερη δυσανεξία με την αύξηση του αριθμού των δραστικών ουσιών σε ένα χάπι.

 

Συμπέρασμα

Το πολυ-χάπι είναι ένα πρακτικό σκεύασμα που πιθανά θα οδηγήσει στην αντιμετώπιση πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου.

Η επίδραση της προσθήκης κλοπιδογρέλης στην ασπιρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Η μελέτη ACTIVE A

N Engl J Med 2009; 360

Επιμέλεια: Φλωρεντίν Ματίλντα, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος

 

Θεωρητικό υπόβαθρο

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (κουμαρινικά αντιπηκτικά) ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς δεν μπορούν να λάβουν αυτά τα φάρμακα και συνήθως λαμβάνουν ασπιρίνη εναλλακτικά. Στη μελέτη αυτή διερευνήθηκε αν η προσθήκη κλοπιδογρέλης στην αγωγή με ασπιρίνη ελαττώνει τα αγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

 

Μέθοδοι

Στη μελέτη συμμετείχαν 7554 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ στους οποίους θεωρήθηκε ακατάλληλη η χορήγηση ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ. Οι ασθενείς αυτοί τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με κλοπιδογρέλη (75 mg/ημέρα) ή σε εικονικό φάρμακο, ενώ ταυτόχρονα λάμβαναν ασπιρίνη. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η εμφάνιση ΑΕΕ, εμφράγματος του μυοκαρδίου, συστηματικής εμβολής εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος ή θανάτου αγγειακής αιτιολογίας.

 

Αποτελέσματα

Στη διάρκεια 3,6 ετών παρακολούθησης 832 ασθενείς που λάμβαναν κλοπιδογρέλη (6,8% ανά έτος) και 924 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (7,6% ανά έτος) εμφάνισαν μείζονα αγγειακά συμβάματα (σχετικός κίνδυνος 0,89; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,81-0,98, p=0,01). Η διαφορά αυτή οφείλονταν κυρίως στην ελάττωση των ΑΕΕ. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εμφανίσθηκε σε 296 ασθενείς που λάμβαναν κλοπιδογρέλη (2,4% ανά έτος) και σε 408 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (3,3% ανά έτος) (σχετικός κίνδυνος 0,72; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,62-0,83, p<0,001). Ενενήντα ασθενείς που λάμβαναν κλοπιδογρέλη (0,7% ανά έτος) και 115 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (0,9% ανά έτος) εμφάνισαν έμφραγμα του μυοκαρδίου (σχετικός κίνδυνος 0,78; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,59-1,03, p=0,08). Μείζων αιμορραγία παρουσιάσθηκε σε 251 ασθενείς που λάμβαναν κλοπιδογρέλη (2,0% ανά έτος) και σε 162 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1,3% ανά έτος) (σχετικός κίνδυνος 1,57; 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,29-1,92, p<0,001).

 

Σύνοψη

Η προσθήκη κλοπιδογρέλης στην αγωγή με ασπιρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στους οποίους δεν μπορούσαν να χορηγηθούν ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ οδήγησε σε ελάττωση των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων, ιδιαίτερα των ΑΕΕ, αλλά ταυτόχρονα αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων αιμορραγιών.

Η επίδραση της μείωσης της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων μετά την έναρξη χορήγησης ροσουβαστατίνης: μια προοπτική ανάλυση της μελέτης JUPITER

Lancet 2009; 373: 1175-82

Επιμέλεια: Φλωρεντίν Ματίλντα, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος

 

Θεωρητικό υπόβαθρο

Οι στατίνες ελαττώνουν τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-CRP) και της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C). Αναλύσεις δεδομένων από μεγάλες μελέτες υποστηρίζουν ότι τα κλινικά συμβάματα μειώνονται περισσότερο σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και επιτυγχάνουν ταυτόχρονη ελάττωση της hs-CRP σε επίπεδα <2 mg/L και της LDL-C σε επίπεδα <70 mg/dL (1,8 mmol/L). Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί η ύπαρξη οφέλους από τη μείωση τόσο της LDL-C, όσο και της hs-CRP μετά την έναρξη θεραπείας με στατίνη, πράγμα το οποίο διερευνήθηκε στη συγκεκριμένη μελέτη.

 

Μέθοδοι

Στην ανάλυση αυτή, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 15,548 υγιείς άνδρες και γυναίκες που συμμετείχαν στη μελέτη JUPITER (87% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης), εκτιμήθηκε η επίδραση της χορήγησης ροσουβαστατίνης (20 mg) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο ρυθμό εμφάνισης μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, διακομιδής στο νοσοκομείο εξαιτίας της εμφάνισης ασταθούς στηθάγχης, αρτηριακής επαναγγείωσης ή καρδιαγγειακού θανάτου (πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία) σε μέγιστη διάρκεια παρακολούθησης 5 ετών (μέση διάρκεια παρακολούθησης 1,9 έτη), ανάλογα με τα επίπεδα της LDL-C  (≥70 mg/dL ή <70 mg/dL) και της hs-CRP (≥2 mg/L ή <2 mg/dL) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν όλα τα συμβάματα που παρουσιάσθηκαν μετά τη τυχαιοποίηση των ασθενών.

 

Αποτελέσματα

Στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη και πέτυχαν ελάττωση της LDL-C <70 mg/dL παρουσιάσθηκε μια κατά 55% ελάττωση των αγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (ρυθμός συμβαμάτων 0,51 έναντι 1,11 ανά 100 ανθρωπο-έτη, σχετικός κίνδυνος 0,45, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,34-0,60, p<0,0001). Αντίστοιχα, παρατηρήθηκε μια 62% ελάττωση των αγγειακών συμβαμάτων στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη και πέτυχαν ελάττωση της hs-CRP <2 mg/L (ρυθμός συμβαμάτων 0,42 ανά 100 ανθρωπο-έτη, σχετικός κίνδυνος 0,38, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,26-0,56, p<0,0001). Οι μεταβολές των συγκεντρώσεων της LDL-C και της hs-CRP εμφάνισαν μικρή συσχέτιση μεταξύ τους σε κάθε ασθενή (r<0,15). Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια 65% ελάττωση των αγγειακών συμβαμάτων στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη και πέτυχαν ελάττωση τόσο της LDL-C <70 mg/dL, όσο και της hs-CRP <2 mg/L (ρυθμός συμβαμάτων 0,38 ανά 100 ανθρωπο-έτη, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 0,35, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,23-0,54, p<0,0001). Αντίθετα, η αντίστοιχη ελάττωση ήταν 33% σε όσους πέτυχαν έναν ή κανέναν από τους παραπάνω θεραπευτικούς στόχους (ρυθμός συμβαμάτων 0,74 ανά 100 ανθρωπο-έτη, σχετικός κίνδυνος 0,67, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,52-0,87) (p<0,0001 μεταξύ των ομάδων). Στα άτομα που πέτυχαν ελάττωση της LDL-C <70 mg/dL και της hs-CRP <1 mg/L η αντίστοιχη ελάττωση ήταν 79% (ρυθμός συμβαμάτων 0,24 ανά 100 ανθρωπο-έτη, σχετικός κίνδυνος 0,21, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,09-0,52). Τα επίπεδα της hs-CRP που επιτεύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη αποτελούσαν προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ανεξάρτητα από την παράμετρο του μεταβολισμού των λιπιδίων που χρησιμοποιήθηκε ως στόχος της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του λόγου απολιποπρωτεΐνη Β/ απολιποπρωτεΐνη ΑΙ.

 

Σύνοψη

Στα άτομα που επιλέγουν να ξεκινήσουν προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή, η ελάττωση τόσο της LDL-C όσο και της hs-CRP αποτελούν προγνωστικούς δείκτες της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Επίδραση της ροσουβαστατίνης στην επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η μελέτη AURORA

Επιμέλεια: Μιχάλης Κωσταπάνος, Ευάγγελος Ν. Λυμπερόπουλος

 

Θεωρητικό υπόβαθρο

Είναι γνωστό ότι η χορήγηση στατινών συσχετίζεται με μείωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν δεδομένα από μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που να τεκμηριώνουν το όφελος της θεραπείας με στατίνες όσον αφορά τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτά τα άτομα. Η μελέτη AURORA (A study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessement of Survival and Cardiovascular Events) σχεδιάσθηκε για να εκτιμήσει την επίδραση της χορήγησης ροσουβαστατίνης 10 mg/ημέρα στον καρδιαγγειακό κίνδυνο ασθενών με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

 

Μέθοδος

Η μελέτη AURORA είναι μία διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, προοπτική κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 2.776 ασθενείς, ηλικίας 50 έως 80 ετών, οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση για τουλάχιστον 3 μήνες και δεν είχαν πάρει θεραπεία με οποιαδήποτε στατίνη για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την ένταξή τους στη μελέτη. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα ή σε εικονικό φάρμακο. Το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο των θανάτων από καρδιαγγειακή νόσο και της εμφάνισης μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης. Δευτερογενή καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η συνολική θνησιμότητα, η καρδιαγγειακή θνησιμότητα, η θνησιμότητα από μη καρδιαγγειακά αίτια, καθώς και η εμφάνιση των επιμέρους καρδιαγγειακών συμβαμάτων.


 

Αποτελέσματα

Μετά από 3 μήνες θεραπείας, τα επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-χοληστερόλης) μειώθηκαν κατά 43% στην ομάδα της ροσουβαστατίνης, από τα αρχικά επίπεδα που ήταν περίπου 100 mg/dL. Αντίθετα, τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (που ήταν υψηλά κατά την ένταξη των ασθενών στη μελέτη) μειώθηκαν σημαντικά (κατά 11,5%) 3 μήνες μετά τη χορήγηση ροσουβαστατίνης. Κατά τη διάρκεια των 3,8 ετών της παρακολούθησης 396 άτομα από την ομάδα της ροσουβαστατίνης και 408 άτομα από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο (9,2 και 9,5 συμβάματα για κάθε 100 ασθενείς-έτη αντίστοιχα, σχετικός κίνδυνος 0,96, 95% όρια αξιοπιστίας, 0,84 έως 1,11, p=0.59). Η χορήγηση ροσουβαστατίνης δεν είχε καμία επίδραση στην επίπτωση των επιμέρους καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και στη συνολική θνησιμότητα σε σύγκριση με τη χορήγηση του εικονικού φαρμάκου (13,5 έναντι 14,0 συμβάματα για κάθε 100 ασθενείς-έτη αντίστοιχα, σχετικός κίνδυνος 0,96, 95% όρια αξιοπιστίας, 0,86 έως 1,07, p=0.51). Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν παρόμοια και σε υποπληθυσμούς της μελέτης, όπως σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδη διαβήτη, υπέρταση, καθώς και σε ασθενείς με υψηλά αρχικά επίπεδα LDL-χοληστερόλης ή C-αντιδρώσας πρωτεΐνης.  

 

Συμπέρασμα

Η χορήγηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, χωρίς ωστόσο να έχει σημαντική επίδραση στην καρδιαγγειακή και συνολική θνησιμότητα, καθώς και στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα, σε αυτούς τους ασθενείς.